Pergolesi maakte snel naam als componist en kapelmeester. Hij schreef zowel serieuze opera’s (opera seria) als komische werken (opera buffa). Zijn beroemdste bijdrage aan de muziekgeschiedenis is de korte komische opera La serva padrona (1733). Dit werk, oorspronkelijk bedoeld als een luchtig intermezzo tussen twee bedrijven van een serieuze opera, groeide uit tot een mijlpaal in de ontwikkeling van de komische opera en beïnvloedde componisten in heel Europa.
Naast zijn werk voor het theater componeerde Pergolesi ook religieuze muziek. Zijn Stabat Mater, geschreven in 1736, is een van de meest indrukwekkende en ontroerende werken uit de 18e eeuw. Het stuk werd al snel beroemd en verspreidde zich door heel Europa; zelfs Johann Sebastian Bach bewerkte het. Tot op de dag van vandaag wordt het beschouwd als een meesterwerk van barokke kerkmuziek.
Helaas werd Pergolesi’s leven gekenmerkt door ziekte. Hij leed aan tuberculose en trok zich in zijn laatste maanden terug in een klooster in Pozzuoli, waar hij op 16 maart 1736 op slechts 26-jarige leeftijd overleed. Ondanks zijn korte leven liet hij een blijvende erfenis na. Zijn muziek markeert de overgang van de barok naar de klassieke stijl en zijn werken blijven geliefd bij zowel kenners als liefhebbers.
Giovanni Battista Pergolesi is daarmee een van die zeldzame figuren die in een korte tijd een onuitwisbare stempel drukten op de muziekgeschiedenis. Zijn naam leeft voort in de klanken van zijn opera’s en religieuze composities, die nog altijd wereldwijd worden uitgevoerd.